L’apolipoproteina C-III ( APOC3 ) è un regolatore chiave dei livelli dei trigliceridi plasmatici. Livelli di trigliceridi elevati sono associati al rischio di eventi cardiovascolari avversi e pancreatite.
Volanesorsen ( ISIS 304801 ) è un inibitore antisenso di seconda generazione della sintesi di APOC3.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, di valutazione della dose, controllato con placebo, di fase 2, per valutare Volanesorsen in pazienti non-trattati con livelli a digiuno di trigliceridi tra i 350 mg per decilitro ( 4.0 mmol per litro ) e 2.000 mg per decilitro ( 22.6 mmol per litro ) ( coorte Volanesorsen in monoterapia ), così come in pazienti sottoposti a terapia stabile con fibrati che avevano livelli di trigliceridi a digiuno tra i 225 mg per decilitro ( 2.5 mmol per litro ) e 2.000 mg per decilitro ( coorte Volanesorsen e fibrato).
I pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere Volanesorsen, a dosi comprese tra 100 e 300 mg, o placebo, una volta alla settimana per 13 settimane.
L'endpoint primario era la variazione percentuale del livello di APOC3 rispetto al basale.
In totale, 57 pazienti sono stati trattati nella coorte Volanesorsen in monoterapia ( 41 hanno ricevuto l’agente attivo e 16 hanno ricevuto il placebo ), e 28 pazienti sono stati trattati nella coorte Volanesorsen e fibrato ( 20 hanno ricevuto l’agente attivo e 8 hanno ricevuto il placebo).
I livelli basali medi di trigliceridi nelle due coorti sono stati 581 mg per decilitro ( 6.6 mmol per litro ) e 376 mg per decilitro ( 4.2 mmol per litro ), rispettivamente.
Il trattamento con Volanesorsen ha comportato riduzioni dose-dipendenti e prolungate nei livelli plasmatici di APOC3 quando il farmaco è stato somministrato in monoterapia ( diminuzione di 40.0% nel gruppo 100 mg, 63.8% nel gruppo 200 mg e 79.6% nel gruppo 300 mg, rispetto a un aumento del 4.2% nel gruppo placebo ) e quando è stato somministrato come terapia aggiuntiva ai fibrati ( diminuzione del 60.2% nel gruppo 200 mg e del 70.9% nel gruppo 300 mg, rispetto a un calo del 2.2% nel gruppo placebo ).
Sono state osservate riduzioni concordanti del 31.3% dei livelli di trigliceridi.
Non sono stati identificati problemi di sicurezza in questo studio a breve termine.
In conclusione, il trattamento con Volanesorsen è risultato associato a una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi, tra i pazienti con una vasta gamma di livelli di base, attraverso una inibizione selettiva antisenso della sintesi di APOC3. ( Xagena2015 )
Gaudet D et al, N Engl J Med 2015; 373: 438-447
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