Livelli più elevati del normale di trigliceridi circolanti sono un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare ischemica. L’attivazione della lipoproteina lipasi, un enzima inibito da angiopoietina-like 4 ( ANGPTL4 ), ha dimostrato di ridurre i livelli di trigliceridi circolanti.
Sono stati sequenziati gli esoni di ANGPTL4 in campioni ottenuti da 42.930 partecipanti di origine prevalentemente europea nello studio di genetica umana DiscovEHR.
Sono stati eseguiti i test di associazione tra i livelli di lipidi e la variante missenso E40K ( associata a ridotti livelli di trigliceridi plasmatici ) e altre mutazioni inattivanti.
Sono state poi testate le associazioni tra malattia coronarica e variante E40K e altre mutazioni inattivanti in 10.552 partecipanti con malattia coronarica e 29.223 controlli.
È stato testato anche l'effetto di un anticorpo monoclonale umano contro ANGPTL4 sui livelli lipidici in topi e scimmie.
Sono stati identificati 1.661 eterozigoti e 17 omozigoti per la variante E40K, e 75 partecipanti che avevano altre 13 mutazioni monoalleliche inattivanti in ANGPTL4.
I livelli di trigliceridi erano più bassi del 13% e i livelli di colesterolo HDL erano superiori del 7% tra i portatori della variante E40K rispetto ai non-portatori.
I portatori della variante E40K avevano significativamente meno probabilità rispetto ai non-portatori di avere malattia coronarica ( odds ratio, OR=0.81; P=0.002 ).
Gli omozigoti K40 avevano livelli nettamente inferiori di trigliceridi e più elevati livelli di colesterolo HDL rispetto agli eterozigoti.
I portatori di altre mutazioni inattivanti avevano anche livelli di trigliceridi più bassi e livelli di colesterolo HDL più alti e meno probabilità di avere la malattia coronarica rispetto ai non-portatori.
L'inibizione da parte dell’anticorpo monoclonale di Angptl4 in topi e scimmie ha ridotto i livelli di trigliceridi.
In conclusione, i portatori di E40K e altre mutazioni inattivanti nel gene ANGPTL4 avevano livelli più bassi di trigliceridi e un minore rischio di malattia coronarica rispetto ai non-portatori.
Anche l'inibizione di Angptl4 in topi e scimmie ha determinato una riduzione corrispondente di questi valori. ( Xagena2016 )
Dewey FE et al, N Engl J Med 2016; 374: 1123-1133
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