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Evolocumab, un inibitore PCSK9, riduce il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e ipercolesterolemia familiare omozigote


Dati, pubblicati su The Lancet, di due studi di fase 3, RUTHERFORD-2 e TESLA con Evolocumab ( Repatha ), un farmaco sperimentale per abbassare il colesterolo LDL, hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del colesterolo LDL ( LDL-C ), rispetto al placebo, nei pazienti con differenti tipi di ipercolesterolemia familiare ( FH ).
L’ipercolesterolemia familiare è una condizione ereditaria causata da una mutazione del gene che si manifesta con alti livelli di colesterolo LDL. Questi soggetti hanno un’alta probabilità di sviluppare in modo precoce, malattie cardiovascolari.

Evolocumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che inibisce PCSK9 ( proproteina convertasi subtilisina / kexina di tipo 9 ), una proteina che riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo LDL dal sangue.

Lo studio RUTHERFORD-2, che sta valutando 329 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote ( HeFH ), ha mostrato che Evolocumab per via sottocutanea ( 140 mg ogni due settimane o 420 mg al mese ) associato a un dosaggio stabile di statine e altre terapie ipolipemizzanti, è in grado di ridurre in modo significativo i valori medi di colesterolo LDL del 59-66% dal basale rispetto al placebo alla settimana 12 e alle settimane 10 e 12 ( p inferiore a 0.001 ).
Alla settimana 12, un livello di colesterolo LDL di 70 mg/dL ( 1.8 mmol/l ) è stato raggiunto dal 68% dei pazienti trattati con Evolocumab 140 mg ogni due settimane e dal 63% dei pazienti trattati con Evolocumab 420 mg al mese, contro il 2% dei pazienti nel gruppo placebo ( p inferiore a 0.0001 per ciascuna correlazione ).
Risultati simili sono stati osservati per la riduzione percentuale media alle settimane 10 e 12 ( entrambe le dosi p inferiore a 0.0001 ).
Gli eventi avversi più comunemente riportati tra i pazienti trattati con Evolocumab sono stati: rinofaringite, mal di testa, ecchimosi, mal di schiena e nausea.

Lo studio TESLA, che sta valutando 49 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ( HoFH ), non-sottoposti ad aferesi, ha mostrato che l'aggiunta di Evolocumab 420 mg al mese per via sottocutanea a un dosaggio stabile di terapia con statine e di altri farmaci ipolipemizzanti ha ridotto significativamente, il colesterolo LDL del 31% ( p inferiore a 0.001 ), dal basale alla settimana 12, rispetto al placebo.
Nei pazienti con almeno una mutazione difettiva del recettore LDL, Evolocumab ha ridotto il colesterolo LDL del 41% ( p inferiore a 0.0001 ), rispetto al placebo.
Le reazioni avverse più comuni ( più di un soggetto ) nei pazienti trattati con Evolocumab sono state: infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, gastroenterite e rinofaringite.

I risultati di questi due studi di fase 3 hanno confermato che Evolocumab può rappresentare una opzione di trattamento per i pazienti con entrambe le forme di ipercolesterolemia familiare.

E’ noto che gli elevati livelli di colesterolo LDL siano un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. L’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria causata da mutazioni genetiche associata ad alti livelli di colesterolo LDL fin dalla tenera età.
L’ipercolesterolemia familiare eterozigote è il tipo più comune di ipercolesterolemia familiare e ha un’incidenza a livello globale di circa 1 persona su 200-500. E’ caratterizzata, di norma, da livelli di colesterolo LDL due volte maggiori rispetto al normale ( ad esempio, valori superiori a 190 mg/dL ). Gli individui con ipercolesterolemia familiare eterozigote presentano una copia alterata di un gene di regolazione del colesterolo.
L’ipercolesterolemia familiare omozigote è una forma rara, più grave, che si verifica in circa 1 soggetto su 1 milione di individui. Può essere caratterizzata da livelli di colesterolo LDL superiori a sei volte il livello normale ( ad esempio, 650-1000 mg/dL ). Un individuo con ipercolesterolemia familiare omozigote ha due copie di geni di regolazione del colesterolo alterati.

RUTHERFORD-2 ( RedUction of LDL-C with PCSK9 InhibiTion in HEteRozygous Familial HyperchOlesteRolemia Disorder Study-2 ) è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, in doppio-cieco, disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Evolocumab in 329 pazienti con ipercolesterolemia e con colesterolo LDL maggiore o uguale a 100 mg/dL che stavano assumendo una dose stabile di terapia a base di statine e di farmaci ipolipemizzanti.
I pazienti sono stati randomizzati a uno di quattro gruppi di trattamento per confrontare Evolocumab per via sottocutanea ( 140 mg ogni due settimane o 420 mg al mese ) con il placebo per via sottocutanea ( ogni due settimane o uan volta al mese ).
Gli endpoint co-primari erano la riduzione percentuale rispetto al basale del colesterolo LDL alla settimana 12 e la riduzione percentuale media rispetto al basale di colesterolo LDL alle settimane 10 e 12. Gli endpoint co-secondari di efficacia includevano i valori alla settimana 12 e i valori medi alle settimane 10 e 12: variazione assoluta rispetto al basale di colesterolo LDL; colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL; e variazione percentuale rispetto al basale di colesterolo non-HDL, apolipoproteina B ( ApoB ), rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, rapporto ApoB e apolipoproteina A1 ( ApoA1 ), lipoproteina (a), trigliceridi, colesterolo HDL e colesterolo VLDL ( lipoproteina a densità molto bassa ).

TESLA ( Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects with LDL Receptor Abnormalities ) è uno studio di fase 2/3 suddiviso in due parti volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Evolocumab.
La parte di fase 3 di 12 settimane, in doppio cieco, randomizzata, controllata con placebo, dello studio TESLA ( TESLA Parte B ) ha valutato Evolocumab rispetto al placebo in 49 adulti e adolescenti dai 12 anni in su con ipercolesterolemia familiare omozigote ( colesterolo LDL superiore a 130 mg/dL) che stavano assumendo una dose stabile di terapia con statine e di altri farmaci ipolipemizzanti e non erano ancora stati sottoposti ad aferesi.
I pazienti sono stati randomizzati a 420 mg di Evolocumab per via sottocutanea una volta al mese oppure a placebo per via sottocutanea mensile.
L'endpoint primario era la riduzione percentuale rispetto al basale di colesterolo LDL alla 12.a settimana. Gli endpoint secondari comprendevano la variazione media percentuale rispetto al basale del colesterolo LDL, apolipoproteina B ( ApoB ) e lipoproteina (a) [ Lp(a) ] alle settimane 6 e 12, e il cambiamento percentuale dal basale in ApoB e Lp(a) alla settimana 12.
La parte di fase 2 di 12 settimane, in aperto, a braccio singolo, dello studio TESLA ( TESLA Parte A ) ha valutato otto pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che erano in terapia farmacologica stabile per quattro settimane o più.
I pazienti hanno ricevuto 420 mg di Evolocumab per via sottocutanea una volta al mese per 12 settimane.
L'endpoint primario era la riduzione percentuale rispetto al basale del colesterolo LDL alla settimana 12. ( Xagena2014 )

Fonte: Amgen, 2014

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