L'ipercolesterolemia familiare è caratterizzata da un elevato livello di colesterolo da LDL e da un aumentato rischio di patologie cardiovascolari aterosclerotiche premature.
Gli anticorpi monoclonali diretti contro la proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 ( PCSK9 ) hanno dimostrato di ridurre i livelli di colesterolo LDL di oltre il 50%, ma richiedono la somministrazione ogni 2-4 settimane.
In uno studio di fase 2, una iniezione due volte all'anno di Inclisiran, un piccolo RNA interferente, ha dimostrato di inibire la sintesi epatica di PCSK9 negli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
In uno studio di fase 3, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo casuale 482 adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote a ricevere iniezioni sottocutanee di Inclisiran sodico ( alla dose di 300 mg ) oppure placebo corrispondente nei giorni 1, 90, 270 e 450.
I due endpoint primari erano la variazione percentuale dal basale del livello di colesterolo LDL al giorno 510 e la variazione percentuale aggiustata nel tempo dal basale nel livello di colesterolo LDL tra il giorno 90 e il giorno 540.
L'età media dei pazienti era di 56 anni e il 47% erano uomini; il livello basale medio di colesterolo LDL era di 153 mg per decilitro.
Al giorno 510, nel gruppo Inclisiran è stata osservata una variazione percentuale del livello di colesterolo LDL con una riduzione del 39.7%, mentre è stato osservato un aumento dell'8.2% nel gruppo placebo, per una differenza tra i gruppi di -47.9 punti percentuali ( P minore di 0.001 ).
La variazione percentuale media nel tempo del livello di colesterolo LDL tra il giorno 90 e il giorno 540 è stata una riduzione del 38.1% nel gruppo Inclisiran e un aumento del 6.2% nel gruppo placebo, per una differenza tra i gruppi di -44.3 punti percentuali ( P minore di 0.001 ).
Ci sono state forti riduzioni dei livelli di colesterolo LDL in tutti i genotipi di ipercolesterolemia familiare.
Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi sono stati simili nei due gruppi.
Tra gli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, coloro che hanno ricevuto Inclisiran hanno presentato livelli significativamente più bassi di colesterolo LDL rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo, con un regime di dosaggio infrequente e un profilo di sicurezza accettabile. ( Xagena2020 )
Raal FJ et al, N Engl J Med 2020; 382: 1520-1530
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