IONIS-APO(a)-LRx e IONIS-APO(a)-LRx rappresentano nuove efficaci terapie per ridurre le concentrazioni della lipoproteina(a) [ Lp(a) ].
La lipoproteina(a) elevata è un fattore di rischio genetico altamente prevalente ( circa il 20% delle persone ) per malattie cardiovascolari e stenosi valvolare aortica calcificata, ma non esiste una terapia specifica approvata per abbassare considerevolmente le concentrazioni di Lp(a).
E’ stata valutata l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due oligonucleotidi antisenso progettati per abbassare le concentrazioni di Lp(a).
Sono stati effettuati due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.
In uno studio di fase 2, effettuato in 13 Centri in Canada, Paesi Bassi, Germania, Danimarca e Regno Unito, è stato valutato l'effetto di IONIS-APO(a)Rx, un oligonucleotide mirato per la apolipoproteina(a) [ Apo(a) ].
I partecipanti con concentrazioni elevate di Lp(a) ( 125-437 nmol/l nel gruppo A; uguale o superiore a 438 nmol/l nel gruppo B ) sono stati randomizzati a una crescente dose sottocutanea di IONIS-APO(a)Rx ( 100 mg, 200 mg, e quindi 300 mg, una volta alla settimana per 4 settimane ciascuno ) oppure a iniezioni di placebo salino, una volta alla settimana, per 12 settimane.
Gli endpoint primari erano la variazione media percentuale nella concentrazione plasmatica di Lp(a) al giorno 85 o 99 nella popolazione per-protocol ( partecipanti che hanno ricevuto più di 6 dosi di farmaco in studio ) e la sicurezza e la tollerabilità nella popolazione di sicurezza.
In uno studio di fase 1/2a è stato valutato l'effetto di IONIS-APO(a)-LRx, un oligonucleotide antisenso ligando-coniugato progettato per essere altamente e selettivamente captato dagli epatociti, alla BioPharma Services 1 phase 1 unit ( Toronto, ON, Canada ).
Volontari sani con Lp(a) uguale o maggiore di 75 nmol/l, sono stati randomizzati a ricevere una singola dose di 10-120 mg IONIS-APO(a)LRx sottocutaneo in modalità di dose crescente oppure placebo ( fase di singola dose crescente ), o dosi multiple di 10 mg, 20 mg o 40 mg di IONIS-APO(a)LRx sottocutaneo in modalità di dose crescente oppure placebo al giorno 1, 3, 5, 8, 15 e 22 ( fase di dose multipla crescente ).
Gli endpoint primari erano la variazione percentuale media della concentrazione di Lp(a) a digiuno, sicurezza e tollerabilità al giorno 30 nella fase monodose crescente e al giorno 36 nella fase di dose crescente multipla nei partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Dal 2014 al 2015, sono stati arruolati 64 partecipanti allo studio di fase 2 ( 51 nella coorte A e 13 nella coorte B ).
35 sono stati randomizzati a IONIS-APO(a)Rx e 29 al placebo.
Al giorno 85/99, i partecipanti assegnati a IONIS-APO(a)Rx hanno mostrato una media riduzione di Lp(a) del 66.8% nel gruppo A e del 71.6% nel gruppo B ( entrambi P minore di 0.0001 vs placebo ).
Dal 2015 al 2016 sono stati arruolati 58 volontari sani per la sperimentazione di fase 1/2 bis di IONIS-APO(a)-LRx .
Su 28 partecipanti alla fase di dose singola crescente, 3 sono stati randomizzati a 10 mg, 3 a 20 mg, 3 a 40 mg, 6 a 80 mg, 6 a 120 mg e 7 al placebo.
Su 30 partecipanti alla fase di dose multipla crescente, 8 sono stati randomizzati a 10 mg, 8 a 20 mg, 8 a 40 mg e 6 al placebo.
Riduzioni significative dose-dipendente delle concentrazioni medie di Lp(a) sono state notate in tutti i gruppi monodose di IONIS-APO(a)-LRx al giorno 30.
Nei gruppi multidose, IONIS-APO(a)-LRx ha indotto in media riduzioni di Lp(a) del 66% nel gruppo 10 mg, 80% nel gruppo 20 mg e 92% nel gruppo 40 mg ( P=0.0007 per tutti vs placebo ) al giorno 36.
Entrambi gli oligonucleotidi antisenso si sono dimostrati sicuri.
Ci sono stati due eventi avversi gravi ( infarto del miocardio ) nello studio IONIS-APO(a)Rx fase 2, uno nello IONIS-APO(a)Rx e uno nel gruppo placebo, ma non sono stati considerati correlati al trattamento.
Il 12% delle iniezioni di IONIS-apo(a)Rx è risultato associato a reazioni al sito di iniezione.
IONIS-APO(a)-LRx non era associato ad alcuna reazione al sito di iniezione.
IONIS-APO(a)-LRx è una nuova, tollerabile, potente terapia per ridurre le concentrazioni di Lp(a).
IONIS-APO(a)-LRx potrebbe ridurre il rischio cardiovascolare mediato da Lp(a), ed è in fase di sviluppo per i pazienti con elevate concentrazioni di Lp(a) con malattia cardiovascolare esistente o stenosi valvolare aortica calcificata. ( Xagena2016 )
Viney NJ et al, Lancet 2016; 388: 2239-2253
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