L’apolipoproteina C-III ( APOC3 ) inibisce la clearance dei trigliceridi riducendo l’idrolisi mediata dalla lipoproteina lipasi e l’assorbimento da parte degli epatociti delle lipoproteine ricche di trigliceridi.
ARO-APOC3, una terapia di interferenza dell'RNA mirata agli epatociti, inibisce l'espressione dell'acido ribonucleico messaggero APOC3, abbassando i livelli di trigliceridi.
Sono state valutate la sicurezza, le variabili farmacodinamiche e le variabili farmacocinetiche del trattamento con ARO-APOC3.
Partecipanti sani e adulti con ipertrigliceridemia sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dosi singole crescenti ( giorno 1 ) o ripetute ( giorni 1 e 29 ), rispettivamente, di iniezioni sottocutanee di ARO-APOC3 10, 25, 50 o 100 mg oppure placebo; sono stati seguiti fino al giorno 113.
Ulteriori coorti di partecipanti sani e adulti con chilomicronemia hanno ricevuto dosi ripetute di ARO-APOC3 in aperto.
L'obiettivo primario era valutare il profilo di sicurezza e di effetti collaterali di ARO-APOC3.
I principali obiettivi secondari ed esplorativi includevano variabili farmacocinetiche e cambiamenti nei livelli sierici di APOC3, trigliceridi e colesterolo.
In tutto 88 partecipanti hanno ricevuto ARO-APOC3 e 24 partecipanti hanno ricevuto placebo in coorti in doppio cieco e in aperto.
Eventi avversi emergenti dal trattamento relativi a cambiamenti transitori delle transaminasi epatiche, da lievi a moderati, si sono verificati in 10 partecipanti: 1 paziente che ha ricevuto ARO-APOC3 25 mg, 5 pazienti che hanno ricevuto ARO-APOC3 50 mg e 4 partecipanti che hanno ricevuto ARO-APOC3 100 mg ( 1 partecipante sano e 3 pazienti con ipertrigliceridemia ).
Questi eventi sono stati asintomatici e i livelli di transaminasi sono tornati quasi ai valori basali entro la fine dello studio. Non sono stati segnalati eventi avversi correlati alla trombocitopenia o al declino piastrinico.
Nelle coorti con ipertrigliceridemia, le variazioni medie rispetto al basale dell'APOC3 al giorno 113 alle dosi di 10, 25, 50 e 100 mg sono state rispettivamente di -62.0%, -81.7%, -90.1% e -94.4%, rispetto a -1.6% con il placebo. Ciò corrispondeva a cambiamenti mediani nei livelli di trigliceridi di -65.6%, -69.9%, -81.2% e -81.0% rispetto a -2.8% con il placebo.
In questo piccolo studio di breve durata, ARO-APOC3 è risultato associato a pochi eventi avversi e a ridotti livelli sierici di APOC3 e trigliceridi in partecipanti sani e pazienti con ipertrigliceridemia. ( Xagena2023 )
Gaudet M et al, NEJM Evid 2023; 2(12)
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